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新型非淀粉样蛋白阿尔茨海默氏症药物的第3阶段试验郭桂彬

2022-08-19 18:48:27 郭桂彬

新型非淀粉样蛋白阿尔茨海默氏症药物的第3阶段试验

随着Biogen和Eisai的β-淀粉样蛋白靶向抗体药物aducanumab 的最新主要3期失败，研究人员越来越多地转向其他阿尔茨海默病的药物靶点。

“自2003年以来缺乏新的药物批准以及阿尔茨海默氏症的迅速增长已经创造了'完美的风暴'，” Cerecin的首席执行官Charles Stacey，一家开发针对非阿尔茨海默氏症的药物的医疗保健公司amyloid目标，告诉BioSpace。“阿尔茨海默病的高失败率部分是由于单眼关注单一目标，淀粉样蛋白和制药公司过早地将药物推进到第3阶段，以期加速药物开发”

开发阿尔茨海默氏症药物的部分问题还在于该疾病尚未得到充分了解。已知的是，细胞功能和/或蛋白质功能不正常的问题导致称为神经元的脑细胞受损，导致其功能降低并最终死亡。这最终表现为阿尔茨海默病患者的记忆力减退症状。

尽管β-淀粉样蛋白和tau蛋白的毒性增加一直是药物开发的主要焦点，但希望摆脱这些蛋白质可以预防或逆转阿尔茨海默氏症的症状，还有其他可能的药物靶点。一种策略采取不同的方法，通过解决阿尔茨海默病患者大脑中的缺乏代谢。

脑代谢和阿尔茨海默病

大脑主要使用葡萄糖作为燃料，但在葡萄糖有限或不可用的时候，大脑可以利用二次能量来源酮体。酮体是通过分解肝脏中的脂肪而产生的小分子。这种替代燃料来源旨在确保即使在摄入低葡萄糖时也能保持大脑的新陈代谢和功能。

作为大脑的生理后备燃料，酮体还可以支持不能有效利用葡萄糖的大脑的代谢需求，例如阿尔茨海默病患者的大脑。在出现症状多年之前，阿尔茨海默病患者的大脑某些区域的葡萄糖代谢减少，这些区域涉及处理记忆，包括顶叶和颞叶。区域特异性降低的葡萄糖代谢是在阿尔茨海默病风险中检测到的最早的临床标志物之一，并且被认为是可以在脑部扫描中看到的该疾病的临床特征。

如果我们通过补充大脑可以有效利用的能量来源来解决这种有缺陷的葡萄糖代谢怎么办？这会解决甚至预防阿尔茨海默氏症的症状吗？

测试酮症策略：生酮饮食与膳食补充剂

“大脑的功能对人类生活至关重要，它具有高度保守的后备能量系统 - 大多数时候，大脑是由葡萄糖驱动的，但是当食物和葡萄糖不可用时，它可以也使用酮体，“Stacey评论道。“在Cerecin，我们问了一个简单的问题：如果阿尔茨海默病患者的大脑难以代谢葡萄糖，那么它是否可以使用这种酮体的二次燃料来源？”

酮症，或在血液中具有酮体的状态，可以通过以下几种方式诱导：通过禁食，导致身体耗尽可用的葡萄糖并切换到分解脂肪的能量; 遵循严格的生酮或阿特金斯饮食，导致持续摄取高浓度的脂肪，肝脏分解成酮体; 或者通过服用生酮补充剂，通常是油形式的中链甘油三酯。

饮食或补充诱导的酮症可能有助于阿尔茨海默病患者的认知和大脑功能的想法最近开始加速。在2017年阿尔茨海默氏症协会国际会议上，有关于脑酮代谢和酮症策略的初步临床结果的整个部分介绍。一些初步研究表明，大脑实际上可以用酮体代替葡萄糖来获取能量。其他研究表明，生酮饮食可改善阿尔茨海默病患者的认知功能，中链甘油三酯补充剂可恢复能量供应，并略微改善轻度认知障碍患者大脑的认知，并增加大脑中酮的摄取。

在2018年，第一个临床试验的结果测试了阿尔茨海默病患者的生酮饮食的可行性和初步认知效应。虽然这个开放标签的试验试验非常小并且没有控制，但它表明饮食改善了认知在7名非常轻度和4名轻度阿尔茨海默病患者中，但在中度阿尔茨海默病患者中没有成功使用，因为所有四名中度患者由于看护者负担而退出研究。患者必须遵循生酮饮食并服用中链甘油三酯补充剂三个月，然后是1个月的清洗期，患者恢复正常饮食。完成该研究的所有10名患者均通过血液分析确定酮症。

患者使用阿尔茨海默病评估量表 - 认知子量表测试进行评估，该测试是用于评估阿尔茨海默病患者认知特别是语言和记忆的“金标准”测试集。与基线相比，遵循饮食的患者的认知平均提高了4.1个百分点，其中从基线开始的4个点的改善具有临床意义。在1个月的清洗期后，这些改善减少了。

同一组正准备推出另一项随机，单盲研究，其中生酮饮食和“治疗生活方式改变”饮食。有趣的是，在没有APOE4基因的患者中观察到更多改善的认知：在第45天时评分改善4.77至6.26分，在第90天评分改善3.36分至5.33分。

所有APOE基因都编码一种载脂蛋白E，这种蛋白质与脂肪结合形成脂蛋白，脂蛋白通过血液包裹并携带胆固醇和其他脂肪。该基因最常见的版本是APOE3，其在超过一半的普通人群中发现，似乎不会影响阿尔茨海默氏症的风险。该APOE4版本是著名的被链接到开发晚发性阿尔茨海默氏症和相比，那些没有谁引起发病早期记忆丧失APOE4基因。然而，并不是所有的阿尔茨海默氏症患者携带APOE4基因，而不是所有的人与APOE4 基因将发展阿尔茨海默氏症。

Cerecin继续研究基于辛酸甘油三酯的药物在非APOE4携带者中的功效，因为辛酸甘油三酯在该人群中是最有效的，尽管所有患者在消耗后两小时显示出显着增加的血液酮体水平辛酸甘油三酯。尽管尚未完全理解为什么认知仅在这一人群中得到改善，但这些发现已被其他群体所复制。

“已知APOE4蛋白可阻断部分代谢能量通路，因此如果在体内提供能量的下游代谢物中存在APOE4诱导的阻滞，那么APOE4基因患者的脑代谢将无法恢复，”Stacey解释。

Cerecin的先导药物化合物，Tricaprilin，是辛酸甘油三酯的专有药物制剂。该药物的有效成分通常被 FDA 认为是安全的，口服，耐受性良好，这些都是开发长期使用药物的关键。